Клеточный цикл .Митоз. Мейоз. Гаметогенез. Под редакцией Михеева В.С. Учебное пособие для студентов медицинских ВУЗов Санкт-Петербург 2008год.

ОГЛАВЛЕНИЕ

1	ЧАСТЬ III. РОСТ И ДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК	4
	1.1. Клеточный цикл ………………………………………………….	4
	1.2. Интерфаза …………………………………………………………	5
	1.2.1. G1-период ……………………………………………………….	5
	1.2.2. S-период ………………………………………………………...	6
	1.2.3. G2-период ……………………………………………………….	6
	1.3. Факторы роста клеток ……………………………………………	7
2	МИТОЗ…………………………………………………………………..	8
	2.1. Профаза …………………………………………………………..	8
	2.2. Метафаза ………………………………………………………….	9
	2.3. Анафаза …………………………………………………………...	9
	2.4. Телофаза и цитокинез .…………………………………………...	10
	2.5. Биологическое значение митоза ………………………………...	10
3	АПОПТОЗ………………………………………………………………..	10
4	МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА ………………	12
5	МЕЙОЗ …………………………………………………………………..	15
	5.1. Первое деление мейоза …………………………………………..	15
	5.1.1. Профаза I ………………………………………………………..	15
	5.1.2. Метафаза I ………………………………………………………	17
	5.1.3. Анафаза I ………………………………………………………..	17
	5.1.4. Телофаза I ……………………………………………………….	17
	5.2. Второе деление мейоза …………………………………………..	17
	5.3. Биологическое значение мейоза ………………………………...	18
	5.4. Генетический контроль мейоза ………………………………….	18
6	ГАМЕТОГЕНЕЗ…………………………………………………………	18
	6.1. Сперматогенез ……………………………………………………	19
	6.1.1. Спермиогенез …………………………………………………...	19
	6.2. Овогенез …………………………………………………………..	20
	6.2.1. Фолликулогенез ………………………………………………..	21
7	ПРИЛОЖЕНИЕ…………………………………………………………...	23
8	ЛИТЕРАТУРА…………………………………………………………….	44

1. РОСТ И ДЕЛЕНИЕ КЛЕТОК

Клетка является единицей всего живого - она обладает способностью размножаться, видоизменяться и реагировать на поступающие извне сигналы. В 1838 - 1839 гг. немецкие ученые - ботаник М. Шлейден и зоолог Т. Шванн, обобщили результаты наблюдений о строении организмов и пришли к выводу, что клетки, содержащие ядра, представляют собой структурную и функциональную основу всех живых существ (рис. 1)¹. Другой немецкий ученый врач Р. Вирхов постулировал еще одно положение клеточной теории о том, что каждая новая клетка может возникнуть только путем деления предшествующей клетки.

Организм взрослого человека включает в себя примерно 5^.10¹³ клеток. Для поддержания нормального состояния многоклеточности каждую секунду должны образовываться миллионы клеток. В случае прекращения деления всех клеток организма человек погибает через несколько дней, как это и происходит после радиационного облучения. Изучение процессов клеточного деления представляет собой несомненный научный и практический интерес, поскольку деление обеспечивает биологическое бессмертие клеток путем непрерывного обновления цитоплазмы и безошибочного воспроизведения генетического материала.

1. Клеточный цикл

Время жизни клетки от одного деления до другого называется клеточным циклом. Длительность клеточных циклов в разных тканях человеческого организма различна. Эмбриональные клетки, к примеру, делятся каждый час, клетки эпителия кишки - один-два раза в сутки, клетки печени - один раз в год, а нервные клетки практически не делятся. Графически клеточный цикл представлен на рис.2.

На М-фазу приходится примерно 10% времени клеточного цикла эукариотической клетки, а на интерфазу - 90% времени.

Интерфаза состоит из трех периодов:

- пресинтетический, длительностью до нескольких суток;

- синтетический - обычно продолжается 3÷5 часов;

- постсинтетический - длится 6÷8 часов.

На варианте обычного чередования интерфазы и деления клетки основано формирование многоклеточного организма, именно так происходит при дроблении бластомеров. Однако, по мере роста и развития организма возникает необходимость в специализации и дифференцировке клеток.

В организме человека можно обнаружить популяции клеток, различающихся по времени их нахождения в периодах клеточного цикла. Существует популяция клеток постоянно находящихся в клеточном цикле. Это - стволовые клетки крови, кишки или семенных канальцев. Они жизненно необходимы для постоянного обновления тканей

Другие клетки имеют более сложный клеточный цикл, который включает период дифференцировки с сохранением способности к делению. Такие клетки могут уходить из клеточного цикла на неопределенно долгое время, которое может длиться годами. Такое состояние клеток называют покоем или R-периодом (от англ. rest - отдых). В случае изменении обычных условий в организме, например, при хирургическом вмешательстве, клетки могут вернуться обратно в клеточный цикл. Покоящиеся клетки имеются среди гепатоцитов, клеток эпителия кровеносных сосудов и клеток раковых опухолей. Установлено, что покоящиеся клетки устойчивы к радиации, химическому воздействию и к недостатку питательных веществ.

Кроме того, существуют популяции клеток, которые могут уходить из клеточного цикла на терминальную дифференцировку. При этом такие терминально дифференцированные клетки теряют способность к делению, однако могут быть долгоживущими. Для таких клеток характерна фаза старения, а их клеточный цикл завершается гибелью. Примером терминально дифференцированных клеток являются нейроны, кардиомиоциты, эритроциты, палочки и колбочки сетчатки глаза.

2. Интерфаза

Обратимся теперь к более подробному рассмотрению интерфазы. В световой микроскоп она выглядит как период покоя или как антракт на сцене. На самом деле, в этот момент, клетка активно готовится к делению. Она увеличивается в размере и в ней, в строгой последовательности происходит ряд важных событий.

Для нормального протекания интерфазы необходима работа специфических ферментов - циклинзависимых протеинкиназ (cdk - cyclin-dependent kinases), которые могут быть активны только в комплексе с белками-циклинами (Е, Д, А, В). Последние постоянно синтезируются на протяжении клеточного цикла и внезапно разрушаются в начале анафазы. Некоторые циклины могут входить в состав транскрипционных факторов, например, циклин Н является транскрипционным фактором РНК-полимеразы II.

1.2.1. G₁-период

В G₁ или пресинтетическом периоде происходит синтез циклина Д, ко-торый активирует циклинзависимые протеинкиназы (cdk 2/4/6). Функция cdk сводится к фосфорилированию белков, что вызывает их активацию, необходимую для перехода в S-период. Например, ингибитором транскрипционного фактора Е2F является белок RB. Фосфорилирование последнего приводит к высвобождению Е2F, который включает гены, отвечающие за синтез ферментов репликации (рис. 3). Освобожденный от связи с RB фактор транскрипции Е2F функционирует на протяжении всего S-периода и подвергается убиквитинзависимому протеолизу по окончании репликации ДНК.

В G1 периоде выделяют рестрикционную точку, проходя через которую клетка становится безразличной к внешним сигналам, активирующим или ингибирующим клеточный цикл. При этом происходит проверка ДНК на наличие повреждений, обнаружение которых приводит к задержке клетки в G1-периоде.

Ключевую роль в остановке клеточного цикла играет белок Р53, который присоединяется к аномальной ДНК и накапливается в ядре. Это приводит к активации генов р21 и р27, продукты которых ингибируют cdk. Сdk-связывающий белок р21 работает в стареющих клетках, при этом он может блокировать не только cdk, но и ДНК- полимеразу и другие важные клеточные белки, а белок р27, взаимодействуя с комплексами циклин-сdk, вызывает подавление клеточного роста и выход клетки из клеточного цикла (рис.4).

Клетка задерживается в G1 периоде до тех пор, пока повреждения ДНК не будут восстановлены ферментами репарации. Повреждения обязательно должны быть исправлены, прежде чем произойдет репликация ДНК. Накопления нарушений в последовательности нуклеотидов приводят к появлению мутаций и, как следствие, к возникновению опухолей. Например, доминантные мутации гена, кодирующего белок RB, могут приводить к стимуляции клеточных делений, в результате чего происходит образование злокачественной опухоли сетчатки - ретинобластомы.

К стимуляции клеточного деления и образованию опухоли могут приводить мутации гена р53, вызывающие нарушения связывания белка р53 с ДНК; репликация при этом не блокируется и клетка продолжает клеточный цикл без остановки.

В конце G1 периода циклин Д разрушается, а начинается синтез циклинов А и Е, концентрация которых будет максимальной в S- периоде.

1.2.2. S-период

В синтетическом или S-периоде происходит репликация ДНК, синтез белков-гистонов и удвоение клеточного центра ( рис.5).

Начало синтетического периода связано с включением генов, контролирующих появление S-фактора. В S-периоде каждая хромосома содержит две сестринские хроматиды. Если при репликации ДНК происходят ошибки, то они также должны быть отрепарированы, иначе клетка не сможет выйти из S-периода.

1.2.3. G₂-период

В постсинтетическом или G₂-периоде синтезируются белки-тубулины и белок MPF (митозстимулирующий/митозпродвигающий фактор), кроме того, происходит дезорганизация центриолярных сателлитов, формирование гало в клеточном центре и дополнительная репарация повреждений ДНК, возникших в ходе репликации.

Митозстимулирующий фактор MPF представляет собой комплекс из субъединиц, включающих белок - циклин В и протеинкиназу Р34. Эти субъединицы обладают киназной и регуляторной активностями. Появление MPF в клетке вызывает конденсацию хромосом и фосфорилирование трех основных субстратов: 1) белков А, В и С ламины (что приводит к ее разборке); 2) гистонов Н1, в результате чего происходит конденсация хромосом; 3) белков субмембранного опорно-сократительного аппарата (СОСА), что вызывает разрушение интерфазных микрофибрилл и микротрубочек и, далее, построение новых, необходимых для деления.

Существует несколько причин, вызывающих клеточное деление. Наиболее важной причиной является увеличение размера или объема клетки, то есть клеточный рост. Размер клетки определяется соотношением объема ядра и цитоплазмы в период интерфазы. Так, в G₁-период соотношение объема ядра и цитоплазмы меньше 1, так как больше растет объем цитоплазмы (Я/ЦП < 1). В S-периоде больше растет ядро и соотношение объема последнего к объему цитоплазмы больше 1 (Я/ЦП > 1). В G₂-периоде объемы ядра и цитоплазмы изменяются пропорционально и соотношение их объемов примерно равно 1 (Я/ЦП = 1).

1.3. Факторы роста клеток

Рост клеток, кроме того, зависит от внутри- и внеклеточных факторов роста, называемых митогенами. Факторы роста активируют определенные сигнальные системы, что проявляется в последовательном каскаде фосфорилирования внутриклеточных белков, и вызывает усиление транскрипции. Избыточная же секреция факторов роста может стать еще одной из причин возникновения злокачественных опухолей. Вступление клеток в деление стимулируется еще и образованием белка МPF. В отсутствии факторов роста, клетка прекращает прохождение клеточного цикла и переходит в состояние покоя. Важную роль в состоянии покоя играет белок RB, который дефосфорилирован и поэтому прочно связан с транскрипционным фактором E2F, что препятствует транскрипции ДНК.

Высокоспецифичные белки - факторы роста - синтезируются в G₂-периоде и присутствуют в клетке в малых количествах - 10^-9 ÷10^-11 моля. Они действуют в разных комбинациях и при этом избирательно активируют пролиферацию клеток, а также контролируют размер клеток. На клеточных мембранах к факторам роста имеются рецепторы. Примерами факторов роста являются: ТФР или PDGF (тромбоцитарный фактор роста), ФРЭ или EGF (фактор роста эпидермиса), ИЛ2 или IL2 (интерлейкин 2), ИФР или IGF (инсулиноподобный фактор роста) (табл.).

В результате подготовки клетки к делению происходит реорганизация цитоскелета, при этом аппарат Гольджи и ЭПС (эндоплазматическая сеть) разбираются на фрагменты, чтобы затем равномерно распределиться между двумя дочерними клетками. В дальнейшем клетка вступает в клеточное деление - митоз (от гр. mitos - нить).

2. МИТОЗ

Митоз - это непрямое деление клетки с образованием фигур деления, при котором из одной диплоидной материнской клетки образуются две дочерние диплоидные клетки идентичные материнской (рис.6). Митотическое деление характерно только для эукариотических клеток.

Диплоидной клеткой называют клетку, имеющую двойной набор хромосом, в котором каждая хромосома имеет себе пару или гомолога. Гомологами или гомологичными хромосомами называют хромосомы одинаковой формы и размера, несущие гены, отвечающие за одни и те же признаки. В каждой паре гомологов один получен от отца, а другой - от матери. В митозе обычно выделяют пять стадий, различающихся фигурами деления, которые можно наблюдать в световой микроскоп.

2.1. Профаза

Первая стадия митоза называется профаза (рис. 7).

В профазе последовательно происходит: разборка поровых комплексов ядра; конденсация хроматина за счет фосфорилирования гистона Н1; фосфорилирование белков ламины А и С, разборка ламины до мембранных пузырьков, в составе которых остается белок В (рис. 8); формирование вокруг центромеры хромосом особых белковых комплексов-кинетохоров, к которым далее будут прикрепляться нити веретена деления. На этом этапе каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид, которые имеют хромомерный уровень организации и объединены когериновым белковым комплексом.

Кинетохор представляет собой два трехслойных полудиска, состоящих из фибрилл ДНК, обеспечивающих связь с центромерой, белков механохимической системы - кинезина, динеина и транслокаторных белков, имеющих сродство к тубулину (рис. 9).

Динеин и кинезин - это белковые комплексы с АТФазной активностью, которая при взаимодействии с микротрубочками усиливается в шесть раз. Энергия гидролиза АТФ используется этими ферментами для продвижения кинетохора по поверхности микротрубочки, причем динеин продвигает кинетохор от плюс- к минус-концу микротрубочки, а кинезин - наоборот. Оба белка способны прочно присоединяться к хромосомам и перемещать их к полюсам клетки в анафазе.

В завершение профазы происходит расхождение удвоенного клеточного центра и обозначение полюсов клетки.

От центриолей клеточного центра начинают формироваться микротрубочки, образующие астральные, кинетохорные и полюсные нити веретена деления (рис. 10).

Рост микротрубочек инициируется в случайных направлениях и происходит путем достраивания тубулина к плюс-концу микротрубочки, а минус-конец фиксируется в веществе цитоплазмы. Правильное функционирование веретена деления поддерживается тонким равновесием между сборкой и разборкой микротрубочек.

2.2. Метафаза

Кинетохорные микротрубочки приводят каждую хромосому в экваториальную область клетки, где они образуют метафазную пластинку (рис.11).

Хромосомы удерживаются на экваторе натяжением нитей веретена деления. Постоянство длины нитей натяжения, а, следовательно, и удержание хромосом в метафазной пластинке обеспечивается процессом непрерывного присоединения тубулинов к плюс-концу микротрубочки и отсоединением их же от минус-конца (рис. 12).

Метафазные хромосомы имеют петельное строение и максимально спирализованы. Фактически хромосома уменьшается в размере в 10⁵ раз для того, чтобы предотвратить спутывание или разрыв молекулы ДНК при дальнейшем делении. Напомним еще раз, что в метафазе каждая хромосома представлена двумя сестринскими хроматидами, а каждая хроматида образована одной молекулой ДНК в комплексе с белками (рис.13).

Метафазные хромосомы имеют свой матрикс (вещество, окружающее хромосому), который состоит из рибонуклеопротеидов, распределившихся между хромосомами после растворения ядрышка.

Соматические клетки каждого вида живых организмов имеют диплоидный набор хромосом, который характеризуется числом, размером и формой. Такой набор хромосом называется кариотип. Форма хромосом определяется расположением центромер: метацентрические - равноплечие, субмета-центрические - неравноплечие и акроцентрические - одноплечие. Кроме того, существуют спутниковые хромосомы со вторичной перетяжкой, называемой областью ядрышкового организатора -она содержит копии генов р-РНК (рис.14).

2.3. Анафаза

В анафазе происходит синхронное расщепление центромеры и хромосом на сестринские хроматиды. Пусковым механизмом этого процесса является увеличение концентрации ионов Са⁺² в цитоплазме. Выброс ионов кальция происходит из мембранных пузырьков, скопившихся у полюсов клетки.

В результате осуществления нескольких независимых процессов на веретене деления сестринские хроматиды начинают расходиться к противоположным полюсам клетки (рис. 15).

При этом происходит: перемещение хроматид и укорочение кинетохорных микротрубочек, связанное с отсоединением тубулина (рис.16); движение кинетохора как скользящего кольца, поддерживающего боковую связь с полимеризованными тубулинами (рис.17); раздвижение самих полюсов клетки за счет взаимного антипараллельного скольжения пар полюсных нитей, объединенных транслокаторами, а также за счет укорочения астральных нитей, прикрепленных к поверхностному аппарату клетки (ПАК).

2.4. Телофаза и цитокинез

Переход от анафазы к телофазе запускается дефосфорилированием белков: гистона Н1 и белков ламины А и С. Пузырьки ядерной мембраны с ламиной B связываются с теломерами отдельных хромосом, которые начинают при этом деспирализоваться. Далее пузырьки сливаются между собой и восстанавливают ядерную оболочку.

В клетке возобновляется синтез ДНК, восстанавливается ядрышко, и начинается деление цитоплазмы или цитокинез (рис.18).

Важную роль в определении плоскости прохождения цитокинеза, играет митотическое веретено. В плоскости метафазной пластинки под прямым углом к длинной оси веретена образуется небольшая складка цитоплазматической мембраны, которую называют бороздой деления. В животных клетках цитокинез происходит путем образования перетяжки в результате сокращения актиновых и миозиновых филаментов, прикрепленных к внутренней стороне мембраны в области складки. В растительных клетках цитокинез происходит путем образования перегородки за счет мембранных пузырьков Комплекса Гольджи. Значение цитокинеза заключается в обеспечении правильного распределения цитоплазматических органелл. В особых случаях как, например, при дроблении зиготы в разные бластомеры попадают разные участки цитоплазмы, содержащие разные виды РНК и белков. Это явление называют овоплазматической сегрегацией. Она играет определяющую роль в дальнейшей судьбе бластомеров.

2.5. Биологическое значение митоза

Биологическое значение митоза состоит в том, что он обеспечивает равномерное распределение генетической информации между двумя дочерними клетками. Благодаря митозу происходит рост и развитие организмов, бесполое размножение и регенерация органов и тканей.

3. АПОПТОЗ

Все клетки могут делиться ограниченное число раз. Это явление называется феноменом Хейфлика, суть которого заключается в том, что клетки запрограммированы на определенное число делений, а затем прекращают его. Фибробласты человеческого плода способны делиться 50 раз, а взрослого человека - 30÷40. Очевидно, что для нормального функционирования любого многоклеточного организма должен существовать баланс между обновлением и гибелью клеток. В настоящее время принято выделять два типа клеточной гибели: апоптоз и некроз.

Апоптоз - это каскад определенных, запрограммированных метаболических событий, приводящих к самоуничтожению клетки. При апоптозе происходит: конденсация хроматина; разрушение ядра и цитоплазмы на мембранные тельца; выпячивания клеточной мембраны; фрагментация клетки с образованием дискретных апоптозных тел, которые в дальнейшем фагоцитируются соседними клетками. Совокупность этих процессов называют запрограммированной клеточной гибелью (рис.19).

Некроз - это катастрофическое разрушение клеточной целостности в результате повреждающего воздействия. По сравнению с апоптозом некроз характеризуется ранним разрушением клеточной мембраны, сморщиванием митохондрий, отсутствием фагоцитоза соседними клетками продуктов распада.

Апоптоз играет важную роль в следующих процессах:

- в эмбриональном развитии он участвует в реализации морфогенетических процессов (например, в регрессе личиночных органов).

- уравновешивает результаты митоза и способствует физиологическому обновлению клеток.

- участвует в элиминации (уничтожении) мутантных клеток или клеток пораженных вирусом.

Механизм активации апоптоза определяется передачей сигнала клеточной гибели от специфических рецепторов в ядро. Сигналы клеточной гибели продуцируются клетками иммунной системы. Такими сигналами могут быть гормоны или белки-факторы гибели клеток: FASL, TRAIL и ТNF (фактор некроза опухолей), которые являются лигандами соответствующих рецепторов клеточной гибели - FAS-рецептора, TNFR1-рецептора, DR3, DR4, DR5. В результате взаимодействия лигандов с рецепторами в клетке запускается процесс передачи сигналов, активирующих летальные гены (р53, ВАХ), и синтезируются апоптозные белки (рис.20).

FAS-рецептор идентичен поверхностному антигену Apo1 и имеет цистеин-богатый экстрацеллюлярный домен. FAS-рецептор активирует целый ряд цистеиновых протеиназ, которые называют каспазами, что приводит к быстрой индукции апоптоза.

Каспазы расщепляют необходимые для нормальной жизнедеятельности клеточные белки такие как факторы транскрипции, белки цитоскелета, ферменты полимеразы. Расщепление клеточных белков вызывает каскадное развитие апоптоза.

Главным индуктором апоптоза является ген-супрессор опухолей - р53. Усиленное образование белка р53 вызывает апоптоз целого ряда клеточных типов. В клетках белок р53 достаточно быстро подвергается деградации, поэтому его уровень в них чрезвычайно низок. при получении клеткой стресс-сигнала происходит активация белка р53 и его уровень повышается. Белок р53 присоединяется к поврежденной ДНК и при этом запускается целый ряд событий приводящих либо к остановке клеточного цикла, либо к апоптозу. Если повреждения ДНК существенны и необратимы, то белок р53 направляет клетку по пути апоптоза. Геном-мишенью белка р53 является ген ВАХ. Белок ВАХ стимулирует выход из митохондрий цитохрома С и протеаз, активирующих каспазы и эндонуклеазы, способные резко усилить апоптоз (рис.21).

Кроме индукторов апоптоза существуют и ингибиторы клеточной гибели, к ним относится продукт гена bcl-2, обнаруживаемый в мембранах митохондрий, ядра и ЭПС. Усиленное образование белка bcl-2 ингибирует апоптоз. Активность гена bcl-2 регулируется белком ВАХ, который связывается с белком bcl-2 и инактивирует его, при этом апоптоз вновь запускается. Другими ингибиторами апоптоза являются белки FLIP, FAP и SENT. Все они блокируют активность каспаз.

Механизмы апоптоза, связанные с его ингибированием или усилением, лежат в основе некоторых заболеваний человека. Неспособность клеток претерпевать апоптоз может являться основой патогенеза многих заболеваний человека, включая рак (фолликулярные лимфомы, опухоли молочной железы, яичников и простаты), вирусные инфекции (герпес, аденовирус) и аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, гломерулонефрит). Аномально ускоренная гибель клеток может привести к синдрому приобретенного иммунодефицита и к нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера и болезнь Гентингтона.

4. МОЛЕКУЛЯРНЫЕ ОСНОВЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

Любой здоровый организм представляет собой сложное сообщество клеток, вынужденных сотрудничать между собой и регулировать свой рост, деление и гибель. Если даже очень маленькая часть клеток отклонится от такого поведения, то это поставит под угрозу существование всего многоклеточного организма. Именно такой тип клеточной патологии имеет место при образовании раковых опухолей. При этом отдельные клетки организма оказываются способны причинять ущерб окружающим соседним клеткам.

Отличие раковых клеток от нормальных состоит в следующем:

1. Происходит изменение строения поверхностного аппарата клеток, которое приводит к усилению транспорта метаболитов и к нарушению рецепторной функции. Кроме того, нарушаются механические контакты между клетками, следствием чего является способность опухоли к метастазированию.

2. Происходит изменения роста и деления клеток. Клетки увеличиваются в размере, при этом потребность в факторах роста уменьшается. Клетки постоянно делятся, не подчиняясь регуляторным сигналам, и приобретают способность к неограниченному размножению - аналог бессмертия. Следовательно, в клетках снижается способность к запуску механизмов апоптоза.

3._Раковые клетки обладают свойством инвазивности - прорастания в нормальные ткани за счет изменения адгезивных свойств.

4. Раковые клетки способны дедифференцироваться, в них обнаруживаются белковые компоненты, характерные для эмбриональных клеток.

5. Раковые клетки характеризуются генетической нестабильностью, как на уровне хромосом, так и отдельных генов.

Способность к неограниченному росту и генетическая нестабильность являются наиболее важными свойствами раковых клеток, что свидетельствует о тесной связи канцерогенеза с генетическим контролем клеточных делений и контролем стабильности генома (рис. 22).

Мутирование генов стимуляции клеточных делений может приводить к гиперактивности клеточных делений. Мутации этой группы генов обычно доминантны, их мутантные аллели принято называть онкогенами, а нормальные аллели - протоонкогенами. Продуктами протоонкогенов могут быть белки-факторы роста, рецепторы факторов роста, транскрипционные факторы, G-белки, мембранные протеинкиназы.

Мутирование генов подавления клеточных делений тоже приводит к гиперактивности клеточных делений за счет ингибирования торможения клеточных делений. Нормальные аллели этой группы генов называют супрессорами опухолевого роста или антионкогенами. Продуктами же антионкогенов могут быть - белки факторы ингибиторы деления. Так, прямым ингибитором опухолевого роста является белок RB, а апоптозными промоторами гибели дефектных клеток являются белки - продукты генов р53, р21 и р16.

Мутирование генов, продуктами которых являются ферменты репарации и репликации, приводит к накоплению неисправляемых повреждений ДНК, к хромосомным разрывам и к нарушению стабильности клеточного генома(.MSH , MLH, BRCA).

Помимо этих мутаций, возникающих по разным причинам, существуют и другие генетические изменения, приводящие к развитию раковых опухолей. Такие изменения могут вызывать ДНК- и РНК-содержащие вирусы. ДНК-содержащий папиллома-вирус, вызывающий бородавки, может приводить к раку шейки матки. вирус гепатита В - к раку печени. РНК-содержащий вирус Т-лейкоза приводит к лимфомам, вирус СПИДА - к раку эпителия кровеносных сосудов (саркома Капоши).

Известно, что вирусная ДНК встраивается в хромосомы клетки-хозяина, при этом она может иметь в своем составе онкоген, который способен превратить нормальную клетку в злокачественную.

Вирусная ДНК может не иметь онкогена в своем составе, но встраивание такой ДНК в хромосому рядом с протоонкогеном может привести к его активации и превращению в онкоген. Такое превращение может быть следствием следующих событий: клеточный протоонкоген попадает под контроль вирусных промоторов или энхансеров, в результате чего произойдет избыточное образование продуктов - белков факторов роста. Или же при встраивании вирусной ДНК может произойти фрагментация протоонкогена и он станет работать как онкоген.

Опыты по молекулярной гибридизации ДНК показали, что последовательности нуклеотидов вирусных онкогенов и клеточных протоонкогенов имеют области гомологии. Кроме того, оказалось, что онкогены имеют интрон-экзонное строение. Следовательно, вирусные онкогены имеют клеточное происхождение и являются видоизмененной копией нормального клеточного протоонкогена. В настоящее время в геноме человека выявлено примерно 150 таких протоонкогенов. Их продуктами являются не только белки - факторы роста, но и рецепторы факторов роста, G-белки, мембранные протеинкиназы и транскрипционные факторы. Они составляют систему контроля клеточных делений, обеспечивают восприятие, передачу и реализацию сигналов о делении. Клетка может использовать несколько рецепторно-сигнальных путей передачи сигнала.

Оказалось, что основные семейства онкогенов связаны с системой регуляции клеточного деления (рис.23).

Семейство онкогенов sis кодирует белок, который по структуре близок к тромбоцитарному фактору роста. Его онкогенное действие связано с тем, что фактор роста образуется постоянно и в больших количествах, что стимулирует клеточные деления. Белок sis обнаруживается в опухолевых тканях при раке молочной железы и желудка.

Семейства онкогенов erb и neu кодируют дефектные рецепторы факторов роста эпидермиса. Эти рецепторы дают постоянный сигнал о клеточном делении, независимо от того, взаимодействует ли рецептор с фактором роста или нет. Амплификация гена neu наблюдается в 30% случаев при раке молочной железы и яичников, а также при множественной миеломе.

Семейства онкогенов ras и rab кодируют ГТФ-связывающие белки (G-белки), отличающиеся от нормальных G-белков только одной аминокислотной заменой. Однако такая замена приводит к нарушению ГТФ-азной активности и к повышению концентрации внутриклеточных медиаторов ц-АМФ, ДАГ и И3Ф, что делает клетку сверхчувствительной к факторам роста. Продукты семейства ras обнаруживаются в 90% случаев при раке поджелудочной железы и в 50% случаев при раке легких.

Семейства онкогенов src, raf и yes кодируют мембранные или цитоплазматические протеинкиназы, фосфорилирующие субстраты по тирозину. Они отличаются от нормальных протеинкиназ нерегулируемой активностью. Продукты этого семейства обнаруживаются в 100% случаев при кишечной карциноме, при добро- и злокачественных полипах кишки и при раке желудка.

Семейства fos, myc и ski кодируют транскрипционные факторы или ядерные белки, которые взаимодействуют с ДНК на уровне регуляторных генов. Гиперэкспрессия этих продуктов обнаруживается в клетках опухолей мозга, яичника и при лейкемии.

Исходя из выше изложенного, можно заключить, что в основе образования злокачественных опухолей лежат молекулярные механизмы контроля клеточного роста и деления. Однако каждый конкретный случай возникновения рака невозможно свести к одной причине: как правило, появление опухоли является результатом совпадения нескольких независимых случайных событий, последствия которых имеют кумулятивный эффект. Формирование опухоли является многостадийным процессом, который можно разделить на этап инициации и промоции. Факторами инициации могут быть: воздействие химических канцерогенов, ультрафиолетовое и радиационное облучение, внедрение вирусов.

Действие химических канцерогенов связано с наличием в них положительно заряженных нуклеофильных групп или с образованием ими указанных групп, которые взаимодействуют с отрицательно заряженными нуклеофильными компонентами. Канцерогенным эффектом обладают полициклические ароматические углеводороды, бензопирен (каменноугольный деготь), афлатоксин, образуемый плесенью - аспергиллом, 2-нафтиламин, никотин, тяжелые металлы и др.

Инициирующие факторы могут привести к повреждению ДНК в одной клетке и к нарушению деления этой клетки, которая на фоне воспаления или гормонального дисбаланса в организме может дать клон аномальных клеток с неконтролируемым ростом. Следствием образования клона аномальных клеток является возникновение опухоли. Необходимо отметить, что фоновыми факторами, влияющими на пусковой механизм опухолеобразования , являются экологическая обстановка, возраст, вредные привычки, особенности питания и генотип каждого конкретного больного (рис. 24).

5. МЕЙОЗ

Мейоз - это деление клеток, при котором происходит уменьшение числа хромосом, и из диплоидной материнской клетки образуются гаплоидные дочерние клетки. Мейоз состоит из двух последовательных делений: первое - редукционное или уменьшительное, в котором число хромосом уменьшается в два раза, и второе - эквационное или уравнительное, в котором сохраняется число хромосом (рис.25).

0. 5.1. Первое деление мейоза

5.1.1. Профаза I

Деление мейоза I начинается с длительной профазы, в которой можно выделить пять стадий: 1) лептонема; 2) зигонема; 3) пахинема; 4) диплонема; 5) диакинез.

Лептонема - это стадия тонких нитей. На этой стадии хромосомы, состоящие из двух сестринских хроматид, еще тесно сближены и визуально не различимы. В световой микроскоп могут быть видны только наиболее конденсированные участки хромосом - хромомеры, которые имеют вид утолщений на тонких нитях. Хромосомы прикреплены к ламине с помощью прикрепительных дисков. Если увеличить разрешение микроскопа, то можно обнаружить, что хромосома связана по всей длине с осевым белковым тяжем из белков-гистонов (рис.26).

Зигонема - стадия сопряженных нитей. На этой стадии происходит конъюгация или процесс узнавания и соединения гомологичных хромосом с помощью белкового комплекса, который называется синаптонемальный. Механизм синапсиса до сих не известен, однако согласно одной из версий некоторые участки ДНК в предмейотический период не реплицируются и поэтому хромосомы в этих участках могут гибридизоваться за счет комплементарных азотистых оснований. Обычно эти участки находятся в области теломер. Указанные области удерживают гомологичные хромосомы у ядерной оболочки, где наблюдается инициация конъюгации. Конъюгация происходит с высокой точностью, начиная с концов хромосом и продвигаясь к центру по принципу застежки-молнии. При этом осевые белковые тяжи гомологов сближаются и образуют два боковых элемента. Следом формируется центральный белковый элемент, который сшивается с боковыми элементами с помощью филаментов (поперечных сшивок). Конъюгирующие гомологи называются тетрадой или бивалентом, так как каждый гомолог состоит из двух сестринских хроматид (рис.27).

Конъюгация половых хромосом X и Y идет конец в конец, так как они не имеют гомологичных участков.

Пахинема - стадия толстых нитей. В этой стадии происходит дальнейшая спирализация и компактизация хромосом: они укорачиваются и утолщаются, при этом между гомологами происходит кроссинговер. Механизм кроссинговера связан с появлением в синаптонемальной щели рекомбинационных узелков, которые состоят их ферментов рекомбинации. Узелки подтягивают друг к другу локальные фрагменты ДНК, и в них происходит обмен участками. В области рекомбинационных узелков наблюдается некоторый синтез ДНК, который связан с репарацией в случае неточного кроссинговера. Рекомбинационные узелки наблюдаются только в тех участках хромосом, где есть гены. На стадии пахинемы происходит амплификация ДНК - процесс многократного копирования генов p-РНК и белков-гистонов (рис.28, 29).

Диплонема - это стадия двойных нитей. В окуляр светового микроскопа хорошо видно, что каждая хромосома состоит из двух сестринских хроматид. Синаптонемальный комплекс начинает разрушаться, а гомологичные хромосомы отталкиваются друг от друга в области центромеры. Области теломер же остаются соединенными и при этом могут наблюдаться фигуры перекреста, называемые хиазмы.

Считается, что именно в этих местах происходит кроссинговер. Для диплонемы характерен высокий уровень транскрипции генов. Так, в ооцитах лягушки Xenopus laevis хромосомы принимают форму «ламповых щеток» (рис.30).

В таких хромосомах происходит локальная деспирализация ДНК, с этих участков считывается генетическая информация и в процессе транскрипции образуется большое количество РНК. У мутантов с малым количеством рекомбинационных узелков наблюдается уменьшение частоты кроссинговера и, соответственно, уменьшение количества хиазм. Это может приводить к нарушению расхождения гомологов.

Диакинез - стадия обособленных двойных нитей. На этой стадии синтез РНК прекращается, гомологичные хромосомы отталкиваются еще сильнее и удерживаются только концами плеч (рис.31).

Поверхностный аппарат ядра начинает разбираться, и хромосомы перестают быть фиксированными на ламине, а также строится ахроматиновое веретено деления.

5.1.2. Метафаза I

Биваленты из гомологов сталкиваются нитями веретена деления в плоскость экватора, и к каждой хромосоме присоединяется одна кинетохорная нить веретена деления от ближайшего полюса (рис.32).

5.1.3. Анафаза I

Нити веретена деления укорачиваются и к полюсам клетки начинают расходится по одной хромосоме из каждой пары гомологов, состоящей из двух сестринских хроматид (рис. 33).

5.1.4. Телофаза I

Хромосомы деспирализуются. Восстанавливается ядерная оболочка и ядрышко, а затем происходит цитокинез. Образуются две дочерние клетки, ядра которых содержат число хромосом, уменьшенное в два раза по сравнению с материнской клеткой. Каждая дочерняя клетка при этом содержит один гомолог из пары. Такую клетку называют гаплоидной (рис.34).

5.2. Второе деление мейоза

Далее каждая дочерняя клетка вступает во второе деление мейоза. Обычно интерфаза между первым и вторым делениями короткая, в ней не происходит репликация ДНК, и каждая хромосома остается состоящей из двух сестринских хроматид (рис. 35).

Второе деление мейоза протекает как митоз (см. выше). Однако клетки, образующиеся после второго деления мейоза, имеют гаплоидный набор хромосом, причем каждая хромосома представлена только одной сестринской хроматидой и, следовательно, количество ДНК в ней в два раза меньше (рис.36÷39).

5.3. Биологическое значение мейоза

Мейоз характерен только для незрелых половых клеток. Он обеспечивает поддержание постоянного числа хромосом у особей одного вида, благодаря тому, что гаплоидные половые клетки (гаметы) сливаются и образуют диплоидную зиготу, из которой развивается диплоидный организм (рис.40).

Кроме того, мейоз является источником генотипической изменчивости, которая обеспечивается результатами кроссинговера и независимым расхождением негомологичных хромосом.

Следствием кроссинговера является возникновение новых комбинаций генов Аb и аВ (рис.41).

Независимое поведение негомологичных хромосом приводит к возникновению всех возможных комбинаций негомологичных хромосом - DE, de или De и dE (рис. 41.

В результате одного деления мейоза образуются четыре гаплоидные клетки. В гаметах человека имеется 23 хромосомы из 46, поэтому у одной особи может образоваться 2²³ разнообразных гамет, а кроссинговер дополнительно увеличивает генетическое разнообразие.

5.4. Генетический контроль мейоза

Известно, что на разных этапах мейоз контролируется большой группой генов. Существуют гены, включающие и выключающие мейоз, гены, контролирующие конъюгацию и процесс кроссинговера, а также гены, отвечающие за образование веретена деления. Мутации в этих генах приводят к нарушению нормального хода мейоза, которое имеет самые серьезные последствия. Например, у человека могут образовываться несбалансированные гаметы, которые могут стать причиной бесплодия или привычной невынашиваемости беременности. Нарушение расхождения хромосом могут приводить к хромосомным болезням, таким как трисомия по 21-ой хромосоме - синдром Дауна, по 13-ой - синдром Патау и по 18-ой - синдром Эдвардса.

6. ГАМЕТОГЕНЕЗ

Гаметогенез - это процесс образования половых клеток или гамет, который протекает в половых железах, называемых у самок - яичники, у самцов - семенники.

Через двадцать дней после оплодотворения в желточном мешке зародыша появляются первичные половые клетки, которые на 27-ой день мигрируют в зачаток гонады, причем последний дифференцируется в семенник или яичник только на 46-ой день развития. Первичные половые клетки, включившиеся в состав гонад, остаются в них до периода созревания.

6.1. Сперматогенез

Сперматогенез - это процесс образования мужских половых клеток - сперматозоидов (спермиев). В будущей мужской гонаде формируются полости, которые превращаются в извитые семенные канальцы, располагающиеся в дольках семенника и сливающиеся в семявыносящий проток (рис.42).

Стенка семенного канальца образована двумя видами клеток: клетки Сертоли, которые выполняют функции опоры, защиты и питания половых клеток; собственно половые клетки, находящиеся на разных стадиях развития и располагающиеся в многочисленных впячиваниях боковой поверхности клеток Сертоли. Зрелые сперматозоиды формируются на поверхности, обращенной в просвет семенного канальца (рис.43).

Между семенными канальцами располагаются клетки Лейдига, которые синтезируют мужской половой гормон тестостерон, стимулирующий сперматогенез. Созревание спермиев начинается только в пубертатный период (12÷14 лет) и непрерывно продолжается всю жизнь. Время образования спермиев составляет 70 дней. В среднем за жизнь индивида мужского пола образуется ~50 млрд. спермиев.

Первичные половые клетки дают начало сперматогониям еще во внутриутробный период. Сперматогонии остаются в состоянии покоя, между ними возникают цитоплазматические мостики, через которые клетки обмениваются сигналами и питательными веществами. В период полового созревания сперматогонии начинают расти и увеличиваться в размерах, достигая при этом четырехкратного увеличения объема. На этом этапе увеличившиеся половые клетки называют сперматоцитами I-го порядка. Затем сперматоциты I вступают в два последовательных деления мейоза, которые заканчиваются образованием гаплоидных клеток - сперматид. Сперматиды, в свою очередь, претерпевают процесс формирования, который называется спермиогенез.

6.1.1. Спермиогенез

При спермиогенезе в клетках происходят некоторые цитологические изменения: удлиняется клеточное тело; ядро сдвигается к одному из полюсов клетки; хроматин уплотняется, гистоны замещаются на белки-протамины, которые способствуют большей компактизации ДНК и полностью подавляют транскрипцию; видоизменяются центриоли, формируя две базальные пластинки, от которых отходит тонкое волоконце, в дальнейшем образующее осевую нить хвоста - аксонему; формируется акросома; митохондрии образуют кольцо вокруг основания жгутика; большая часть цитоплазмы элиминирует за счет отделения ее кусков (рис. 44).

Хвост и центриоли представляют собой локомоторный аппарат сперматозоида. Хвост совершает волнообразные движения винтового характера и головка спермия, вращаясь вокруг собственной оси, движется вперед. Скорость движения спермия составляет 1÷2 мм/с. При щелочных значениях рН среды скорость движения увеличивается, а при кислых значениях - замедляется. Эта особенность движения используется при создании контрацептивных препаратов. Время жизни спермия в половых путях самки составляет 2÷3 дня.

Всем позвоночным свойственны жгутиковые спермии, так как они обеспечивают поступательное движение в жидкой среде. Сперматозоид представляет собой мелкую гаплоидную клетку, основное назначение которой состоит в донесении отцовских генов до яйцеклетки.

6.2. Овогенез

Овогенез - это процесс образования женских половых клеток, называемых яйцеклетками. Выход зрелых яйцеклеток из яичника называют процессом овуляции. Созревание и овуляция яйцеклеток у млекопитающих следует по одному из двух основных путей, в зависимости от вида. Первый путь связан с тем, что овуляция стимулируется самим физическим актом спаривания, которое вызывает активацию гипофиза и выделение им гонадотропных гормонов. Эти гормоны являются сигналом вступления яйцеклеток в мейоз и овуляцию. Такой путь характерен для кроликов и морских свинок. Второй путь характерен для большинства млекопитающих, он имеет периодичность и происходит только в определенное время года. Этот период называют эструс или охота. Такие факторы внешней среды, как интенсивность и длительность светового дня служат сигналом для гипоталамуса, который выделяет рилизинг-фактор для активации гипофиза (рис.45). В свою очередь, гипофиз секретирует свои гонадотропные гормоны ФСГ (фолликулостимулирующий гормон) и ЛГ (лютеинизирующий гормон), которые стимулируют овуляцию.

Гормоны гипофиза воздействуют также на определенные нейроны головного мозга и это вызывает комплекс реакций брачного поведения у животных, то есть эструс и овуляция у них происходят одновременно. У человека овуляция является одним из вариантов периодической, но без эструса, приуроченного к определенному сезону.

Рассмотрим процесс овогенеза более подробно. В эмбриогенезе первичные половые клетки, закладывающиеся еще в желточном мешке, мигрируют в яичник, где проходят примерно 22 митотических деления и в результате образуются диплоидные половые клетки - овогонии. К пяти-семи месяцам развития плода женского пола число овогониев становится примерно равным семи миллионам. Однако к моменту рождения особи женского пола большая их часть погибает и остается около одного миллиона. Все овогонии соединены между собой цитоплазматическим мостиками, по которым происходит обмен цитоплазматическим компонентами, синхронизирующими процессы развития и деления овогониев. К седьмому месяцу развития яичники начинают вырабатывать специальные сигналы: один вызывает остановку митоза, а другой - стимулирует мейоз. Овогонии вступают в профазу первого деления мейоза, проходят стадии лептонемы, зигонемы, пахинемы и диплонемы. На этом этапе мейоз вновь останавливается с помощью третьего специального сигнала, при этом овогонии становятся овоцитами первого порядка. В их ядре происходят синтетические процессы: транскрипция и-РНК с хромосом типа «ламповых щеток» и амплификация генов белков-гистонов и генов р-РНК.

В большинстве случаев и-РНК не используется в процессе овогенеза, а сохраняется в комплексе со специальными цитоплазматическими белками, образуя, так называемые, информосомы. Трансляция этих и-РНК запускается только в зиготе, что обеспечивает развитие зародыша по материнскому пути на начальных этапах.

Стадию относительного покоя овоцита-I называют диктиотена, в ней овоцит может находиться много лет: до периода полового созревания (12÷13 лет) и далее до менопаузы (50÷55 лет).

6.2.1. Фолликулогенез

Фолликулогенез - это процесс образования зрелого фолликула в яичнике. Овоцит-I, находящийся в яичнике, постепенно окружается специальными клетками, которые называются фолликулярными. Этот процесс приводит к формированию первичного или примордиального фолликула (рис.46).

Далее происходит рост фолликула, число фолликулярных клеток при этом увеличивается, и, соответственно, возрастает до 500 раз объем овоцита-I. Такой фолликул называют вторичным (рис.47).

Фолликулярные клетки не устанавливают с яйцеклеткой прямых цитоплазматических мостиков, между ними устанавливаются щелевые коммуникационные контакты, через которые в яйцеклетку проникает вторичный сигнальный посредник - цикло-АМФ (ц-АМФ).

От фолликулярных клеток в овоцит-I отходят макроворсинки, а им навстречу от овоцита формируются многочисленные микроворсинки. По всем этим ворсинкам транспортируются питательные вещества, аминокислоты, ц-АМФ, АТФ, которые овоцит поглощает из периовоцитарного пространства путем эндоцитоза.

По мере роста фолликула в овоците-I происходит отложение запаса питательных веществ: желтка, жира, гликогена, и формируется слой кортикальных гранул, которые представлены секреторными пузырьками с протеолитическими ферментами, мукополисахаридами и белком гиалинового слоя. Сократимый поверхностный слой с кортикальными гранулами запускает механизм защиты от полиспермии. Кроме того, вокруг овоцита формируется прозрачная оболочка или зона пеллюцида (zona pellucida).

В растущем фолликуле фолликулярные клетки начинают выделять особую жидкость, содержащую гормоны и ц-АМФ. В результате скопления жидкости происходит образование полости в фолликуле, который теперь называют антральным (рис.48).

Фолликулярная (антральная) полость увеличивается в размере, фолликул становится зрелым и его называют граафов пузырек (рис.49).

Одновременно с этим фолликулярные клетки выделяют эстроген, который воздействует на гипоталамус, а он, в свою очередь, выделяет рилизинг-фактор, активирующий выброс гонадотропных гормонов гипофиза ФСГ и ЛГ. Указанные гормоны действуют на фолликулярные клетки, способствуя образованию ими гиалуроновой кислоты, которая вызывает физический разрыв контактов между макро- и микроворсинками. Помимо этого, прерываются и щелевые контакты между овоцитами и фолликулярными клетками. В результате нарушения контактов ц-АМФ перестает поступать в овоцит-I и в нем снижается активность ц-АМФ-зависимых протеинкиназ. Это приводит к нарушению фосфорилирования белков, блокирующих мейоз. Блок мейоза снимается, овоцит-I проходит последовательные фазы первого деления мейоза и вступает во второе деление, превращаясь в овоцит второго порядка (овоцит-II). Второе деление мейоза останавливается на метафазе II за счет нового блока мейоза цитостатическими факторами. Образовавшийся овоцит-II теперь способен покинуть яичник, и этот процесс называется овуляцией (рис.50, 51).

Механизм овуляции до настоящего времени изучен недостаточно, но можно полагать, что физическому выходу овоцита-II из граафова пузырька способствуют два фермента - коллагеназа и протеаза, разрыхляющие и расщепляющие внеклеточный матрикс фолликула. Кроме того, повышение концентрации простагландинов внутри фолликулярных клеток способствует оттоку воды, что повышает давление в полости фолликула и вызывает его разрыв.

У человека судьба овоцита-II после овуляции зависит от его встречи со сперматозоидом: если оплодотворение произойдет, то в овоците-II сначала закончится мейоз, а затем произойдет слияние генетического материала. При этом в яичнике на месте лопнувшего фолликула образуется желтое тело, которое выделяет гормон прогестрон, подготавливающий слизистую матки к имплантации зародыша. Если оплодотворение не произойдет, овоцит-II погибает, так и не закончив мейоз. Желтое тело дегенерирует и слизистая поверхность матки отторгается. Концентрация прогестрона падает, что вызывает активацию гипофиза, который, выделяя ФСГ и ЛГ, запускает цикл созревания новой яйцеклетки.

7. П Р И Л О Ж Е Н И Е

Рис.1._Строение_эукариотической_клетки: 1 — ядро; 2 — ядрышко; 3 — поры ядерной оболочки; 4 — митохондрия; 5 — эндоцитозное впячивание; 6 — лизосома; 7 — агранулярный эндоплазматический ретикулум; 8 — гранулярный эндоплазматический ретикулум; 9 — рибосомы; 10 — комплекс Гольджи; 11 — плазматическая мембрана. (/articles/40339.htm)

Рис. 2. Клеточный цикл: сdk - циклинзависимые протеинкиназы; стрелками указаны градиенты их концентраций.

Рис. 3. Фосфорилирование белков, необходимых для перехода в S-период

Рис. 4. Генетический контроль остановки клеточного деления

Рис. 5. Электронограмма клеточного центра (две центриоли в конце S-периода клеточного цикла):1 — центриоли в поперечном сечении; 2 — центриоли в продольном сечении. (/medarticle/articles/47163.htm)

Таблица	Основные полипептидные факторы роста, участвующие в регуляции размножения клеток
PDGF	Фактор роста из тромбоцитов
EGF	Эпидермальный фактор роста
FGF	Фактор роста фибробластов
IGF-I (SmC)	Инсулиноподобный фактор роста I (соматомедин С)
IGF-I (SmА)	Инсулиноподобный фактор роста II (соматомедин А)
TGF-α	Трансформирующие факторы роста
TGF-β
IL-(1, 2, 3)	Интерлейкины (1, 2, 3 и т.д.)
CSF-(1, 2)	Факторы, стимулирующие рост клеточных колоний

Рис. 6. Образование двух дочерних диплоидных клеток идентичных материнской

Рис. 7. Профаза митоза

Рис. 8. Разборка ламины и ядерной оболочки до мембранных пузырьков с белком В

Рис. 9. Строение кинетохора: а- центромера; b - два трехслойных полудиска кинетохора

Рис. 10. Виды нитей веретена деления

Рис. 11. Метафаза митоза

Рис. 12. Строение нитей натяжения

Рис. 13. Метафазная хромосома (/microscopy/pages/photosEl23_33.html)

Рис 14. Форма метафазных хромосом I - первичная перетяжка или цетромера; II - вторичная перетяжка или ядрышковый организатор; III - спутник; IV - плечи хромосомы

Рис. 15. Анафаза митоза

Рис. 16. Механизмы укорочения кинетохорных микротрубочек (цифрами обозначены тубулиновые димеры)

Рис. 17. Движение кинетохора по микротрубочке

Рис. 18. Телофаза митоза

Рис. 19. Различия процессов апоптоза и некроза

Рис. 20. Схема активации апоптоза

Рис. 21. Схема апоптозного каскада

Рис. 22. Система генетического контроля клеточных делений

Рис. 23. Участие онкогенов в осуществлении рецепторно-сигнальной функции клетки

Рис. 24. Этапы формирования раковой опухоли

Рис. 25. Деления мейоза

Рис. 26. Спирализация хромосом и формирование осевого белкового тяжа

Рис. 27. Схема конъюгации гомологов I - сближение гомологов с помощью центрального белкового элемента; II - сшивание боковых и центральных белковых элементов при конъюгации

Рис. 28. Молекулярный механизм кроссинговера

Рис. 29. Хиазмы (Х-образные фигуры)

Рис. 30. Хромосомы типа «ламповых щеток»

Рис. 31. Пара гомологичных хромосом или бивалент

Рис. 32. Метафаза I

Рис. 33. Анафаза I

Рис. 34. Телофаза I и цитокинез с образованием двух гаплоидных клеток

Рис. 35. Условная гаплоидная клетка 1n = 2

Рис. 36. Профаза II		Рис. 37. Метафаза II
Рис. 38. Анафаза II	Рис. 39. Телофаза II и цитокинез

Рис. 40. Восстановление диплоидного набора хромосом при оплодотворении

а) кроссинговер

б) независимое расхождение негомологичных хромосом

Рис. 41. Биологическое значение мейоза, как источника

генотипической изменчивости

Рис. 42. Строение семенника

Рис. 43. Схема строения стенки семенного канальца

Рис. 44. Спермиогенез

Рис. 45. Возможные пути овуляции у млекопитающих

Рис. 46. Первичный или примордиальный фолликул

Рис. 47. Строение вторичного фолликула

Рис. 48. Строение антрального фолликула

Рис. 49. Зрелый фолликул или граафов пузырек

Рис. 50. Овуляция с образованием желтого тела

Рис. 51. Схема фолликулогенеза и овуляции 8. Л И Т Е Р А Т У Р А 1. Современная генетика, в 3-х томах./ Ф.Айала, Дж. Кайгер М.:Мир, 1988. 2. Биология развития, в 3-х томах./ C.Гилберт, М.:Мир, 1994. 3. Лекции о клеточном цикле./ О.И. Епифанова, М.: KMK Scientific Press, 2003. - 160 с. 4. Молекулярные основы канцерогенеза у человека./ Ф.Л. Киселев, О.А. Павлиш, А.Г. Татосян, М.: Медицина, 1990. - 320 с. 5. Введение в генетику развития./ Л.И. Корочкин, М.: Наука, 1999. - 253 с. 6. Медицинская биология и генетика клетки./ В.С. Михеев, ч 4, ч.5, СПб.: Изд-во НИИХ СПбГУ, 2006. - 112 с. 7. Молекулярная биология клетки, в 3-х томах./Б. Альберт [и др.], М.: Мир, 1994. 8. Программированная клеточная гибель/ под ред. проф. В.С.Новикова. СПб: Наука, 1996. - 276 с. 9. Молекулярная биология клетки. Руководство для врачей./ Д.М. Фаллер, Д. Шилдс/ пер. с англ.- М.:БИНОМ-Пресс, 2003. - 272 с. 10. 11. /articles/40339.htm